《细胞》新突破：AI 助力 CAR-T 锁定 GPNMB，多癌种小鼠模型获完全缓解
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CAR-T 疗法已在部分血液肿瘤领域重塑治疗格局。
然而，若要将其应用拓展至更多癌种，特别是实体瘤，首要解决一个基础问题：选择何种靶点？
理想的靶点应在大量肿瘤细胞上稳定表达，且能被 CAR-T 细胞有效识别；同时需在心脏、肺部、大脑等关键正常组织中低表达，以避免激活的 T 细胞误伤健康器官。
以往，靶点筛选多依赖专家经验、数据库检索及人工研判，流程繁琐且易受研究者固有认知局限。
近日，由宾夕法尼亚大学 Daniel J. Baker、Zoltan Arany、Carl H. June 团队，联合亚琛工业大学 Sikander Hayat 领衔的研究组，在《细胞》期刊发表了一项重要研究成果。
该研究整合单细胞测序图谱、公共生物医学数据库及大语言模型推理能力，构建了一套 CAR-T 靶点发现新流程；在此流程中，GPNMB 被多次推荐为高潜力靶点，团队开发的 GPNMB 靶向 CAR-T 细胞在多种肿瘤小鼠模型中展现出显著的抗肿瘤活性。
研究首要步骤是建立清晰的靶点评分逻辑。研究人员整合多组数据集，构建包含 124620 个细胞、111 个样本的图谱，涵盖 106834 个癌细胞及 17786 个正常细胞。这使得研究者能精准区分基因是表达于肿瘤细胞，还是主要源于肿瘤内的免疫或基质细胞。
在初步筛选候选靶点后，研究团队将其纳入更严格的筛选体系。该体系考量靶点是否位于细胞表面、是否在肿瘤中富集、是否在心、肺、脑等重要器官低表达，以及是否具备抗体或药物开发基础。
随后，研究人员将整理好的特征与候选列表输入 GPT-4o、Claude-3.7 和 Gemini-2.5-Pro，令其在固定规则下反复进行权重推荐、排序及提名。每个模型运行 1000 次，并对比了有无专家初始权重的策略。结果显示，两种策略得出的前 100 个基因有 94 个重合，前 15 个最终提名有 12 个重合，表明该流程具备较高稳定性。
在众多候选靶点中，GPNMB 备受瞩目。作为一种 I 型跨膜糖蛋白，GPNMB 参与细胞黏附、迁移、组织修复及免疫抑制。既往研究已将其作为抗体偶联药物靶点，证明其具备药物开发潜力。尽管相关 2b 期临床试验未达主要终点，但靶向 GPNMB 的可行性已获证实，为 CAR-T 开发留出了空间。
基于 TCGA 和 GTEx 数据，研究人员发现除黑色素瘤外，GPNMB 在胶质母细胞瘤、肝癌、肺鳞癌、胰腺癌、胃癌、胆管癌等多种癌症中亦呈高表达。这一发现已在患者肿瘤组织中得到初步验证。
据此，研究人员构建了 GPNMB 靶向 CAR-T 细胞，并证实其在接触 GPNMB 阳性肿瘤细胞时会增殖、分泌 IFNγ并杀伤靶细胞；面对 GPNMB 阴性 B 急性淋巴细胞白血病细胞时则无此反应。该结果支持其抗原依赖性，即 CAR-T 激活与 GPNMB 识别密切相关。
研究团队在免疫缺陷小鼠中建立人单核母细胞白血病模型，注入 GPNMB 靶向 CAR-T 细胞后，小鼠外周血中 CD45 阳性细胞显著扩增，提示 CAR-T 在体内遭遇靶点后发生扩增。对照组小鼠病情快速进展，而 GPNMB 靶向 CAR-T 组生存期显著延长，且未观察到明显体重下降等毒性信号。
团队还在黑色素瘤和肠癌异种移植模型中测试了 GPNMB 靶向 CAR-T。在黑色素瘤模型中，治疗后肿瘤体积显著缩小，多数小鼠实现完全缓解，生存期明显延长；在肠癌模型中，该疗法同样诱导肿瘤显著退缩，所有接受治疗小鼠均达完全缓解。
尽管 GPNMB 靶向 CAR-T 展现出疗效，仍需关注以下几点：首先，主要疗效证据源自免疫缺陷小鼠异种移植模型，难以完全模拟患者体内复杂的免疫微环境；其次，文中 CAR-T 识别人源 GPNMB 而非鼠源，故无法在小鼠正常组织中直接评估脱靶毒性；最后，GPNMB 在部分正常组织可能存在低水平表达，其安全窗口需经更严格的临床前及临床研究确认。
总体而言，宾夕法尼亚大学与亚琛工业大学的研究人员将 AI 辅助药物发现与工程化细胞治疗两大热点方向有机结合；这不仅提出了 GPNMB 靶向 CAR-T 这一候选疗法，更展示了一条从单细胞数据到靶点排序、再到实验验证的完整路径。
对于 CAR-T 领域，真正稀缺的是“足够安全、广谱且可及”的靶点。GPNMB 能否胜任仍需临床研究验证；但此项工作至少表明，AI 驱动的系统化筛选有望加速 CAR-T 靶点发现，并使其更易于被重复验证。
参考文献：
[1].Baker D. J., Frommer L. M., Uslu U., et al. AI-driven discovery of GPNMB CAR T cells as a multi-cancer therapy. Cell, 2026, 189: 3871-3882. DOI: 10.1016/j.cell.2026.06.002.
本文作者丨BioTalker