Cell：AI技术成功筛选出CAR-T疗法潜力新靶标
科研人员构建了一种“人机协同”的人工智能（AI）系统，该体系将领域专家的智慧深度融入，旨在探寻CAR-T细胞疗法中具有应用前景的靶抗原。
本研究由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院及艾布拉姆森癌症中心的学者牵头，其成果于今日在《细胞》期刊上公开发表。
作为概念验证，研究团队研制出一种针对糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）的CAR-T细胞，这是该AI驱动策略筛选出的首要候选靶点，在多种癌症类别的动物模型中均展现出卓越的肿瘤杀灭效能。
CAR-T细胞疗法是由宾夕法尼亚大学医学院首创的定制化免疫疗法，过去十载已颠覆了多种血液肿瘤的临床治疗模式，并正逐步在其余实体瘤乃至非恶性肿瘤中进行探索。然而，在将CAR-T细胞疗法拓展至血液肿瘤之外的领域时，筛选出最适宜CAR-T细胞进攻的抗原依然面临瓶颈。当前获FDA获批的CAR-T细胞疗法均瞄准在血液肿瘤中高表达的表面抗原，而非其他类别的恶性肿瘤。为CAR-T细胞疗法的新应用寻觅准确的标靶，向来是一项极度耗费时间与人力的工程，且伴随数据规模的持续膨胀。
“寻觅一个优质的CAR靶点宛如大海捞针，更棘手的是，随着测序数据的日益丰沛，这片‘大海’还在不断扩张，”通讯作者Daniel Baker博士阐释道，他于2025年12月在宾夕法尼亚大学斩获博士学位，并在CAR-T细胞疗法先驱Carl June博士与Zoltan Arany博士的联合指导下完成了此项目。我们笃信这将成为AI的绝佳应用场景，因为大语言模型（LLM）的核心长处之一便是处理海量数据。人类专家精于深度剖析，而LLM则擅长广度数据的审视。故而，我们搭建了这一框架，融合双方长处，创立了一套系统化的机制来推举并排序潜在的靶标。
加速皮肤癌靶标的挖掘
为构建并检验其AI框架，研究团队决定以皮肤癌为切入点。与其他实体瘤不同，广泛的免疫治疗手段，比如免疫检查点抑制剂及新兴的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，在黑色素瘤中已彰显出疗效，这暗示着倘若能锁定一个理想的CAR靶点，其他免疫策略如CAR-T细胞疗法同样能催生临床效益。
研究人员汇聚了四组公开的单细胞RNA测序皮肤癌数据集及公共数据库信息，并输入了明确的筛选准则，以从一万个候选靶标中优选出具备核心CAR-T细胞靶标特征的分子。随后，他们调用多个前沿LLM从优选名单中推举最佳目标。接着，这些模拟过程被独立重复了1000次，以规避AI自身的一些固有隐患与已知缺陷，例如幻觉现象。这些结果被综合分析，最终生成一份排序靠前的靶标名录，供专家复核与生物学验证。
“通过打造这个兼容公共数据集的AI框架，我们期盼让靶标发现走向大众化，使其能广泛赋能于那些拥有临床样本的团队或具备自主测序能力的大型机构。”
一旦框架搭建完毕，全流程仅耗时数周，较之传统依赖人工且需数月至数年才能锁定靶标的途径，不仅迅捷许多，成本亦大幅削减。团队随后在体外实验中验证了这些靶标，证实它们在癌细胞表面有所表达，并构建了一款靶向其核心靶标GPNMB的CAR。针对GPNMB CAR-T的进一步临床前模型测试表明，其不仅对黑色素瘤奏效，对白血病及结直肠癌模型同样具有杀伤力。
AI技术的突破，现已惠及大众
宾夕法尼亚大学免疫疗法Richard W. Vague讲席教授June表示：“据我们所知，本研究是细胞与基因治疗界（涵盖CAR-T细胞疗法）首批运用大语言模型的探索之一。”“我们的初衷是展示LLM如何赋能科学发现，从而高效挖掘新靶标并构建新型疗法。”
尽管团队借助皮肤癌数据开发了该框架，但其设计初衷便是模块化且不受疾病类型限制的，这意味着该策略可平移至任意癌种甚至其他疾病。同时，它也能兼容处理多种类型的数据集。同理，该框架并未与特定的LLM或模型绑定，因此伴随LLM的持续演进与迭代，它可无缝对接未来的更新模型。
宾夕法尼亚大学塞缪尔·贝勒特心脏病学讲席教授Arany指出：“此项工作凸显了AI如何以系统化且数据驱动的方式，解锁海量且持续激增的生物信息学数据。”“这仅是冰山一角，因为AI浪潮正处于蓬勃上升期。”
AI框架的细节已附于论文的方法部分，以便同行学者能在各自的研究中调用与改良该框架。宾夕法尼亚大学团队计划将此框架应用于更多癌种与疾病，并持续推进靶向GPNMB的CAR-T细胞疗法的优化，以期用于后续潜在的临床试验。
西奈山伊坎医学院与亚琛工业大学的Sikander Hayat博士，与Baker、June及Arany同为该论文的共同通讯作者。
本研究获得了美国国立卫生研究院（CA248315, 1P01CA214278及R01CA226983）、百夫长基金会创新基金、帕克癌症免疫治疗研究所，以及诺曼和塞尔玛克朗捐赠奖学金的资助。
参考文献
AI-driven discovery of GPNMB CAR T cells as a multi-cancer therapy