AI如何为科研导航并揭示新药靶标
格拉德斯通的研究人员正致力于打造新型人工智能模型，以推测疾病中的异常情况及其修复途径。
脑细胞随岁月如何演变？新药物对肝细胞有何影响？吸烟数十年后，肺细胞会经历哪些变化？
这些关乎细胞行为的根本疑问，对疾病预防和新药研发具有切实的应用意义。为寻求答案，科学家常借助活细胞设计实验，调整细胞的DNA或环境，观察其反应。
这一实验流程重塑了我们对人类生物学和医学的认知。然而，它进展缓慢、成本高昂，且难以扩展以捕捉生命的真实复杂性。
毕竟，影响细胞行为的基因并非孤立运作，而是通过与我们基因组中数千个其他基因的某些交互来发挥作用。在实验室中，绘制这些庞大的基因网络是一项艰巨甚至不可能的任务，因为要完全厘清所有基因如何互动，科学家需测试海量的基因组合。
如今，格拉德斯通研究员、医学博士克里斯蒂娜·西奥多里斯（Christina Theodoris）正借助人工智能（AI）彻底革新科学家处理这些关于机体内部运作关键问题的方式。她正开发AI模型，能够推测细胞及其基因在疾病、发育或衰老等不同情境下的行为。
她着手设计了Geneformer，这是全球首个预测基因活动变化如何影响单个细胞的基础模型。该AI模型已揭示治疗心脏疾病的新药物靶点。近期，她又推出了名为MaxToki的模型，能够预测全身细胞随年龄增长的变化，以及如何延缓这一进程。
格拉德斯通总裁、医学博士迪帕克·斯里瓦斯塔瓦（Deepak Srivastava）表示，当人们谈论AI的力量时，常将其视为未来的事物，但它如今已切实发生。在格拉德斯通，我们正开发强大的AI工具，以应对迄今难以治愈的棘手疾病。
当人们谈论AI的力量时，常将其视为未来的事物，但它如今已切实发生。
如同ChatGPT通过分析数百万书籍和网站学习人类语言，Geneformer和MaxToki通过分析数百万份不同人类细胞的基因活动记录，掌握人类基因的语言。
借助这些新工具，西奥多里斯和她的同事可在计算机上开展数十亿次虚拟实验，在进入实验室前，缩小最有希望治疗疾病的目标范围。新实验仅需数小时或数天，而非在实验室工作台上耗费数年或数十年。
“通过运用这些计算机模型更快地锁定最有前景的目标，我们不仅能加速研究步伐，还能将疗法推向临床试验，这将有更高的成功可能性，”西奥多里斯说。
多数人熟悉像ChatGPT这样的大型语言模型，它们采纳了人类语言和书写的模式。例如，ChatGPT已了解到，“peanut butter and&rdquo；通常后接&rdquo； jelly.&rdquo；因此，它能推测，当提及花生酱时，果冻将是下一个词，并将&ldquo；peanut butter和trucks&rdquo；标记为怪异组合。
而且，正如ChatGPT从根本上改变了互联网用户搜索信息的方式，西奥多里斯&rsquo的Geneformer也转变了科学家在工作中运用AI的方式。
Geneformer是一个基础模型，是一种大规模AI程序，经过训练可识别海量数据集中的模式，构建可应用于众多问题的一般知识。就像ChatGPT学会将花生酱与果冻关联，Geneformer学会识别某些基因何时总是同时开启。并且，如同花生酱与卡车的不匹配，它能发现基因活动模式，这是疾病的危险信号。
西奥多里斯解释道，Geneformer学会了识别需关注的基因，以推测其他基因的水平，因此它能辨别掌控整个网络的最关键基因。当疾病出现问题时，我们可针对这些基因使细胞恢复健康。
Geneformer于2021年开发，早于ChatGPT发布，最初在3000万个基因如何在单个细胞中上下拨通的例子上进行训练。这些数据来自公共数据库和科学联盟，涵盖广泛的人体组织、发育阶段和疾病，基本上是基因组数据存在的所有内容。
如今，它已在超过1亿个例子上完成训练，科学家持续看到模型的预测能力不断精进，随着更多数据可用，这对这些方法的未来是个充满希望的迹象。
我们训练了一个大规模模型，以获取对基因在许多情境下如何互动的基本理解，如今我们可应用它来解答广泛的问题。” Christina Theodoris，医学博士
跨越组织和环境的大规模训练数据意味着该模型能够揭示数据中的深层关系，并了解基因在众多细胞类型中表现的一般规则。它还消除了研究人员为每个关于基因功能的问题从头构建新AI工具的必要性。
“我们训练了一个大规模模型，以获取对基因在许多情境下如何互动的基本理解，如今我们可应用它来解答广泛的问题，”西奥多里斯说。它是一个通用的发现引擎。
此外，Geneformer还能对它从未见过的细胞做出预测。在科学家仅能获取有限数据的情况下，这至关重要，要么因为他们研究的疾病罕见，要么因为它影响的组织不易采样（如心脏或大脑）。
所以，正如你可让ChatGPT写一首莎士比亚风格的关于食品卡车的十四行诗——这是模型从未接触过的——一样，你可问Geneformer在人体深处难以获得的细胞中发生了什么。
“如果你想研究这些疾病，你将没有足够数据来训练一个新模型，因此你需要一个具备强大知识库的基础模型来解答你的问题，”西奥多里斯说。有了Geneformer，即使对于过去因数据有限而停滞不前的疾病，我们也能最终预测治疗靶点。
为测试Geneformer的实用性，西奥多里斯和她的同事运用AI模型研究心肌细胞，即心脏中的肌肉细胞。该模型确定了当基因被破坏时，最可能在细胞中引发问题。
它列出的许多基因已与心脏疾病有关，表明它准确找到了要搜寻的基因。但更重要的是，模型正确预测了这些基因对疾病的影响更大——失去它们比失去大多数其他基因造成的损害更大。
Geneformer还预测了从未被研究过的基因。当研究人员在实验室中从心脏细胞去除其中一个基因时，这些细胞便不能再像从前那样强劲跳动。
“令我们兴奋的是，Geneformer能够预测心肌中一种新的关键调节因子，尽管对这些细胞进行了数十年的研究，但此前从未被描述过，”西奥多里斯说。
接下来，研究团队要求Geneformer预测哪些基因可被药物靶向，以恢复心肌病（一种心脏组织疾病）患者的心脏细胞功能。AI模型瞄准了几个基因。
在实验室的后续研究中，西奥多里斯的团队在心肌细胞中测试了其中的四种基因。其中两项研究显著改善了细胞收缩的强度，第三项研究显示，它有助于细胞再次强劲跳动——揭示了一种治疗心肌病的新疗法。
西奥多里斯说：“该模型能够为我们指明新方向，加速发现这种进行性疾病的候选治疗靶点。”
Geneformer虽功能强大，但也有一个局限：它只能在单个时间点观察细胞。但细胞并非生活在静态快照中，它们是动态且不断变化的。阿尔茨海默氏症早期的神经元与疾病晚期的神经元不同。10岁儿童的心脏细胞与70岁老人的不同。
因此，西奥多里斯基于她在Geneformer中运用的策略，开发了一个新的时间AI模型MaxToki，它融入了时间维度。
首先，她的团队在大约1.75亿个单细胞的数据上训练了MaxToki&mdash； MaxToki&mdash是以日本的一列子弹头列车命名，其名字是日语“时间”&rdquo；&mdash的谐音。然后，他们收集了1亿个细胞随时间变化的轨迹，并使用这些来自数千名健康人群的细胞进一步训练模型，这些健康人群的年龄从新生儿到90多岁不等。
该模型学会了预测细胞如何随年龄增长而变化。
给定一个衰老的细胞，MaxToki可推断出哪些基因随时间推移发生了变化，导致其最终状态。在细胞轨迹训练过程中，给模型一个未遇到过的病变细胞，它便能检测到加速衰老的迹象。
该模型确定了暴露于大量吸烟的个体和受肺纤维化影响的患者肺细胞加速衰老的迹象。同样，在阿尔茨海默病患者的样本中，模型检测到脑细胞的衰老加速。有趣的是，这种更快的衰老并未出现在那些有阿尔茨海默氏症神经病理症状但无痴呆症症状的人的大脑细胞中，这种现象被称为阿尔茨海默氏症的恢复能力。
除了识别受衰老疾病影响的细胞的衰老加速外，MaxToki还可精确放大这些细胞中的基因网络是如何出错的，以及哪些功能失调的基因可能引发加速衰老。
在心肌细胞中，该模型标记了数十个基因，这些基因可加速或减缓心脏衰老。研究人员选择了五种此前从未与衰老或疾病关联的基因，并在实验室培养的人类心脏细胞中进行了测试。
对我来说，MaxToki最令人兴奋的部分是它使我们能够确定对心脏衰老具有切实生物学影响的新靶点。
当科学家们激活每一个预计会加速衰老的基因时，细胞显示出衰老的特征，包括不规则的跳动和与炎症及能量运用有关的基因功能障碍（由细胞的一部分称为线粒体引发）。
研究人员继续在活体中验证这些预测。事实上，当他们激活年轻老鼠的相同基因时，发现心脏功能在6周内下降。该研究团队目前正在测试，使老年小鼠的靶基因失活是否能帮助它们更能适应衰老的影响。
“对我来说，MaxToki最令人兴奋的部分是，它使我们能够识别出对心脏衰老具有切实生物学影响的新基因，”西奥多里斯说。这可能会加速发现促进抗年龄相关心血管疾病的疗法。
Geneformer和MaxToki与之前的生物AI工具的不同之处在于它们的广泛适用性。生物学中早期的机器学习模型是为单一任务而构建的，比如在显微镜下识别哪个细胞正在分裂，或分类组织样本是否含有癌症。每个新问题都意味着要建立一个新模型，这需要足够的数据来训练它。
基础模型克服了这一问题。因为Geneformer和MaxToki从一开始就接受了如此庞大而多样的生物数据训练，所以它们对细胞的工作机制有了广泛而概括的理解。这些基础知识可指向新问题，无需从头开始。
“不必为每个问题生成新模型的灵活性确实开辟了许多可能性，”西奥多里斯说。我们如今可利用这些模型来解决各式各样的问题，并弄清楚当我们改变基因活性时，细胞随时间推移会发生什么变化。
随着Geneformer和MaxToki研究的每一种疾病，随着模型观察到的每一组新基因数据，它们在预测生物学和为科学家指明新方向方面变得愈加出色。
在格拉德斯通开发的AI模型如今可自由与世界各地的研究团队共享，这些团队正询问他们自己关于如何操控基因来治疗疾病的问题。
西奥多里斯说：“我们总是很高兴听到新的学术实验室或制药公司运用我们的模型来预测他们感兴趣疾病的治疗靶点。”我们希望我们的模型得到广泛应用，这样就能加速发现有益于患者的新疗法。
像Geneformer和MaxToki这样的平台就是为了战胜疾病而设计的，且比我们以往任何时候都要快。
最终，有了足够的数据，西奥多里斯相信像Geneformer和MaxToki这样的模型将揭示复杂的规则手册，这些手册支配着基因网络如何被调控——这是目前生物学家所回避的。
她说：“这是我认为这些模型未来的最大影响。”这对我们更广泛地理解基因网络的能力将是巨大的，且对我们操控这些系统来改造细胞或设计疗法的能力也是巨大的。
对病人来说，这可能意味着获得新药的捷径。由于生物学太复杂或细胞难以接近而难以理解的疾病最终可能得到解决。
“像Geneformer和MaxToki这样的平台就是为了战胜疾病而设计的，且比我们以往更快，”斯里瓦斯塔瓦说。在格拉德斯通，我们将这些AI模型与我们深厚的疾病专业知识相结合，我相信我们的方法将带来治愈。