《自然微生物学》新突破：PAC-MAN与AI携手攻克结核病药物屏障

由结核分枝杆菌（Mtb）引发的结核病，是全球最具致命性的单一病原体感染，根据世界卫生组织统计，2024年将导致123万人死亡。这种细菌独特的细胞外膜极难穿透，使得包括抗生素在内的众多药物难以有效治疗结核病。不过，由马萨诸塞大学阿默斯特分校领导的研究团队开发出两项新技术，有望大幅加速寻找更高效结核病药物的进程。

这项成果发表于《自然微生物学》期刊，研究团队首先测量了哪些化合物能够穿越外膜，随后利用这些测量数据来预测其他能够进入结核分枝杆菌细胞的化合物。

“结核分枝杆菌非常特别，”马萨诸塞大学阿默斯特分校微生物学副教授斯隆·西格里斯特说道。他与该论文的资深作者之一、马萨诸塞大学阿默斯特分校曼宁信息与计算机科学学院助理教授安娜·格林共同指出：“它不仅拥有两层膜来保护细胞免受我们可能用于杀灭它的抗菌化合物侵害，而且其外膜也与其他任何生物屏障截然不同。”

结核分枝杆菌之所以能如此顽强地抵抗人体免疫系统和抗生素的攻击，很大程度上归功于其外层膜——分枝杆菌膜。西格里斯特的实验室专门研究分枝杆菌膜的薄弱环节，这对于开发能够快速有效治疗结核病的药物至关重要。

唯一的问题是化学化合物的数量浩如烟海，而且直到最近，研究人员还不得不逐一测试它们，以判断哪些化合物可能进入结核分枝杆菌细胞。

随后，在2023年，西格里斯特与弗吉尼亚大学化学教授马科斯·皮雷斯共同撰写了一篇论文，宣布了一种名为肽聚糖可及性点击介导评估（PAC-MAN）的技术，该技术能够并行测试多种化合物，而非一次只测试一种。

然而，尽管PAC-MAN在效率方面取得了巨大进步，但这仍不够。“我和Marcos希望利用已知化学物质的测量数据来预测未知化学物质的吸收情况，因此我们引入了计算生物学家和化学家，包括我的同事Anna Green，她来自马萨诸塞大学阿默斯特分校曼宁信息与计算机科学学院。”

格林的研究专长是利用计算来理解生物化合物中的模式。“小分子尤其难以用计算方法分析，”她说。“因为它们大小各异，分子连接方式也多种多样，所以你不能用单一的测量方法——比如重量或大小——来描述它们。”

这时人工智能就派上了用场。

格林和她的实验室设计了一种机器学习模型，即分枝杆菌通透性神经网络。

该网络（MycoPermeNet）基于PAC-MAN筛选数据进行训练。训练完成后，该模型仅凭化合物的化学结构即可预测其穿透分枝杆菌膜的难易程度，并指出有助于化合物突破结核分枝杆菌防御的物理性质和分子亚结构。

利用PAC-MAN和MycoPermeNet，该团队识别出许多可以预测化合物如何顺利穿过菌膜的属性，并在大型数据集中发现，这些相同的特征也与化合物杀死结核分枝杆菌的能力相关。

格林说：“菌膜允许一些分子通过，而阻止另一些分子通过。这种膜以及每种分子的化学性质一定决定了哪些分子可以进入——而我们结合使用的工具可以帮助我们弄清楚哪些分子可以穿过，以及为什么。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院、马萨诸塞大学阿默斯特分校应用生命科学研究所和盖茨基金会的资助。Irene Lepori和Nelson Evbarunegbe（均来自马萨诸塞大学阿默斯特分校）、刘子辰（弗吉尼亚大学）和冯莎莎（利哈伊大学）是共同第一作者，而Joel Freundlich（罗格斯大学新泽西医学院）和Wonpil Im（利哈伊大学）与Siegrist、Green和Pires一起是通讯作者。

参考文献

通过机器学习识别改善分枝杆菌外膜渗透的化学特征