Cell:全新AI系统揭示全身基因表达

掌握体内基因表达对现代生物学和治疗学意义重大，但目前相关研究多局限于单一器官或小块组织。

芝加哥大学普利兹克分子工程学院Nicolas Chevrier教授团队研发出一套新系统，旨在解析疾病如何影响全身的分子、细胞、组织与器官——这是科研人员和医生长期追求的目标。这项跨领域工作由实验室成员Maggie Clevenger主导，并联合了多位来自工业界和学术界的合作者。

通过开发一种制备样本的新技术，并结合包括机器学习模型在内的计算工具，Chevrier团队成功绘制了小鼠全身各部位的基因表达图谱。

该系统精准覆盖了小鼠所有器官、组织区域以及约75%的已知细胞类型，为研究人员提供了研究实验小鼠全身分子与细胞过程的工具包。今天在《细胞》（Cell）杂志发表的研究成果，既可用于基础科学研究，也可应用于药物研发等领域。

“我们现在拥有一个能够以前无法想象的规模生成数据集的工具。这为构建‘虚拟小鼠’所需的数据奠定了基础，这种‘虚拟小鼠’可用来测试疗法并理解全身生物过程。这是我们的终极目标。”芝加哥大学普利兹克分子工程学院Nicolas Chevrier教授表示。

评估全身炎症

这一新技术借助空间转录组学，利用高分辨率显微镜和基因测序来测量组织中的基因表达。过去十年中，这项技术得到了优化，使研究人员能深入了解器官或组织样本内部的结构和疾病，而不仅仅是单个细胞。

然而，研究人员一直受限于这种技术的小范围应用。Chevrier希望用它来测量整个小鼠模型的基因表达。

2025年，他与团队开发了Array-seq，使用DNA微阵列和定制探针分析组织样本。

为了将阵列测序技术应用于整只小鼠，他们需要开发一种方法，获取冷冻小鼠身体的极薄切片，并将其转移到阵列测序载玻片上，同时保持其完整性并保留RNA。他们与鹤见大学（日本横滨）的川本忠文教授合作，获得了实验室小鼠全身的横截面，厚度相当于一个普通细胞。

在对标本进行空间转录组学分析后，研究小组开发了一种新的计算模型，用于注释整个小鼠的细胞信息。该模型是与实验室长期工业合作伙伴Combinatics（日本千叶）的Ashwini Patil共同开发的。

研究团队还与人工智能专家、复旦大学的Feng Bao教授合作，创建了一种新的机器学习模型，该模型可以将每个器官、组织和细胞类型标记到仅用苏木精和伊红（组织研究和临床诊断中最常用的染色剂）染色的组织切片上。

Chevrier说：“如果手动完成这项任务，你需要在实验室里用染色试剂（如抗体）标记所有这些不同的细胞类型，目前在小鼠身上实现这一点并不现实。”“我们训练了一个AI模型来完成这项任务，因此现在我们可以以低成本虚拟地实现这一点。”

为了测试他们的新技术，他们用它来测量脓毒症小鼠模型的炎症。脓毒症是一种对感染的机体免疫反应失调，是重大的公共卫生挑战。

Chevrier说：“这是第一次，我们可以量化系统性炎症对每种细胞类型和每个主要器官组织的影响，这在过去是不可能的。”“它为实验小鼠及其他许多模型系统的分子定位铺平了道路。”

迈向“虚拟小鼠”的关键一步

这个新系统可用于研究基因如何影响身体各个部分，或评估一种新药的效果。Chevrier说：“它可以显示药物如何以不可预测的方式影响组织。”

下一个目标是使用该系统不仅对小鼠的一部分建模，而是对整个小鼠身体建模。这是生成数据的重要一步，这些数据未来可能有助于创建一个“虚拟小鼠”模型，用于替代真正的小鼠进行研究。

“我们认为这些数据可以成为实现虚拟实验室小鼠模型愿景的技术之一，”Chevrier说。

该论文的其他作者包括Maggie Clevenger、Denis Cipurko、Ashwini Patil、Bohan Li、Michihiro Takahama、Linghan Mei、Madison Plaster、Gabriella Richey和Feng Bao。

参考文献

MWhole-body molecular and cellular mapping of the laboratory mouse