空间病理AI解析HER2异质性与免疫互作，指导乳腺癌双靶向疗效预测

HER2阳性乳腺癌占全部乳腺癌病例的15%–20%，其侵袭性强且自然预后较差。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合化疗作为新辅助双重HER2靶向疗法，已确立为这类患者的标准治疗方案。但在临床实践中，患者对同一方案的反应差异显著，部分可达病理完全缓解，而另一些则呈现明显耐药。现有的传统临床病理标志物和分子指标难以精准区分获益人群，且高成本的组学检测不易推广。因此，开发精确、可解释且临床易用的疗效预测工具，对推动HER2阳性乳腺癌的精准治疗至关重要。

6月19日，复旦大学Ding Ma、Zhi-Ming Shao、Gen-Hong Di、Wen-Tao Yang、Yi-Zhou Jiang团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为Spatially interpretable artificial intelligence framework to tailored neoadjuvant dual HER2 blockade in HER2-positive breast cancer的研究。

该研究开发了名为HER2-LADDER的人工智能预测系统，融合常规HE染色切片、HER2免疫组化图像及临床病理数据，用于预测HER2阳性乳腺癌患者接受新辅助双靶向治疗后的效果。研究涉及1249例患者，涵盖真实世界数据、前瞻性临床试验及外部独立验证集，全面评估了模型的稳定性和泛化性能。

在性能表现上，HER2-LADDER展现了极高的预测精度。在构建队列中，预测病理完全缓解的AUC达0.944；时间验证队列中为0.903；独立临床试验验证队列中为0.869。同时，模型在不同队列中保持了高灵敏度和特异性，显示出良好平衡。决策曲线分析表明，相较于单独临床指标或子模型，HER2-LADDER能带来更高的临床净收益。即便在外部医疗中心验证队列中，模型仍维持优良区分能力，显示其跨中心适用性强。

深入分析显示，HER2-LADDER的预测力显著优于传统临床病理指标。在358例接受标准TCbHP或PCbHP治疗的患者中，HER2-LADDER评分每提升0.1单位，未达病理完全缓解的风险增加近7倍。无论单因素还是多因素回归分析，该指标均表现出强大的独立预测价值，效能超越HER2 IHC状态、激素受体状态及肿瘤浸润淋巴细胞等传统标志，提示空间病理特征能捕捉传统指标难以反映的关键生物学信息。

该研究最具临床意义的发现之一是，HER2-LADDER能将患者细分为Low、Medium和High三个层次，进而指导差异化治疗策略。HER2-LADDER-Low患者对标准双靶向方案高度敏感，病理完全缓解率达96.2%。值得注意的是，该人群中，减量方案THP或TCbH/PCbH获得的病理完全缓解率接近标准方案，提示部分患者或可在不影响疗效的情况下降低化疗强度。

对于HER2-LADDER-Medium患者，标准TCbHP或PCbHP方案优势明显。与减量方案相比，其病理完全缓解率显著提升，表明该人群仍需维持现有标准治疗强度以达最佳效果。

相比之下，HER2-LADDER-High患者对标准双靶向方案反应欠佳，病理完全缓解率仅19.6%。但接受新一代抗HER2抗体偶联药物SHR-A1811治疗后，该亚组病理完全缓解率提升至54.2%，使用吡咯替尼相关方案也获得相对更好的疗效。这提示HER2-LADDER不仅能预测疗效，还可帮助识别可能从新型ADC药物或TKI治疗中获益的群体。

除新辅助治疗外，该模型还显示出显著预后评估能力。在接受术后辅助治疗的患者中，HER2-LADDER-High组的总体生存和无病生存均明显劣于Low组，其中总体生存风险增加超7倍，无病生存风险增加近3倍。由于所有评分均