AI重塑制药：一位30年老兵的实战洞察

中国创新药过去30年，经历了从仿制跟随到源头创新的巨变。今天，另一场新变革正悄悄发生：当AI开始进入药物研发，传统依赖经验、直觉、长期试错的研发模式，正被重新定义。

过去，一个药物化学家需靠十几年甚至几十年经验，判断分子如何优化。现在，AI已能同时处理海量数据、预测分子结构、参与药物设计全程。有人认为，AI会彻底改变创新药研发；有人担心，行业正进入新技术泡沫。

AI究竟只是提高效率的工具，还是会真正改变新药研发底层逻辑？当算法给的答案与人的经验冲突时，又该信谁？火炬长三角中心独家对话中国药科大学药物化学、医药大数据与人工智能专业教授陈亚东。他结合自己近30年创新药研发经历，谈谈AI正如何改变新药研发。

我最初意识到AI可能会改变药物研发逻辑，并非是因为看到AI有特别酷的算法，而是因为在实际做项目时，越来越强烈感到传统的药物研发中，人能同时处理信息的维度太有限。

过去药物化学家做药物设计，更多依赖经验，这方法仍不可替代。但问题在于，项目越来越复杂时，人脑很难同时平衡几十、上百个变量。因为一个分子不是只要活性好就可以，还要考虑选择性、溶解度、代谢稳定性、组织分布等。

传统方式是一步步试错，而从AI可看到一种可能性——能否在更早阶段，把多维约束条件同时纳入设计范围。

药物化学家的判断，来自他的理性经验。这些知识不是完全写在书上，而是分散在大量项目经验、文献专利、失败案例里。这就让我们意识到AI的价值，不是帮筛出更多分子，而是把这些分散知识结构化、模型化，让药物设计从少数专家凭经验判断，走向「专家经验+数据模型+自动优化」的新模式。

所以，AI药物研发不是简单把虚拟筛选做快点，或把对接做漂亮点，而应改变药物研发决策方式。某种意义上，它更多是改变研发模式：如果结合AI和药物化学家的经验、实验数据、项目决策体系，可能会改变提出问题、设计分子、验证假设、管理失败的方式。

作为一个做了很多年药物化学的人，当我真正开始做AI制药后，一开始最不适应的不是AI算法本身，而是思维方式变化。

首先，过去做药物化学，很多都是凭经验。这些经验很宝贵，但它们往往是隐性的。AI制药要求把这些隐性经验，能变成数据、规则、模型、可计算的评价体系。我一开始不太适应怎么从凭经验判断，转换成用数据表达。

再有，我们开始接受AI生成结果时，看到其中很多不像药的分子，我们对此一开始较排斥。有些结构不稳定、合成较难，看上去不像药。但我们后来意识到，AI不是一开始就给最终答案，它更像是扩大了药分子设计的化学空间，不是让模型一次性就给一个完美分子，而应建立过滤、评价、反馈机制，让模型能逐步理解什么才是可合成、优化、成药的分子。

另外，一开始也不太适应怎么做跨学科沟通。因为药物化学最开始关心活性、选择性、成药性、构效关系，但AI关心的是数据质量、特征表征、模型泛化、训练集、偏差。虽是同一项目，但语言体系不一样。

怎么解决这些问题？其一，明确AI的定位。AI是辅助决策系统，不能替代药物化学家，不能指望AI给出最终临床候选。它更多是帮助更快提出假设、系统比较、更早发现风险，最终决策还是要回到药物化学、生物学、实验验证。

其二，要建立药物化学家和AI共同参与的闭环。AI不能只在电脑里跑，药物化学家也不能拍脑袋决定。要把这个流程变成模型生成分子、筛选分子，药物化学家判断可合成性和成药性，实验团队验证活性和ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性），再反馈结果给模型，这样AI才会越来越懂项目。

如果AI给出的结果跟我的化学直觉相反，我不会马上相信AI，但也不会马上否定AI。药物化学家的直觉背后，是多年项目经验、失败经验、对分子结构的敏感性。但AI的优势在于，能看到人没能同时处理多维信息时产生的结果。

我现在的态度是，直觉负责提出怀疑，AI负责提供新假设，最后通过实验数据，裁决谁对谁错。

我们早期做AI设计药物时，有些模型推荐的结构，我第一反应是不太接受。因为从结构上看起来不太友好，或某位置按照我们传统的构效关系，判断这个位置的结构不该改，过去我们可能会直接排除这些分子。

但后来我慢慢意识到，如果AI反复给某类建议，就不能够简单认为它是乱生成。它可能综合了一些活性、理化性质、空间构象、代谢稳定性等，找到了人们不太习惯优化的路径。

比如我们在做一个小分子优化时，碰到过类似情况。当时有些化合物活性不错，但药代性质不理想。如果按照过去经验，我们可能就小改几个熟悉的位置，尽量不破坏原有结构。

但AI推荐了相对大胆的结构改造方案，我们觉得还会影响结合的构效，的确有顾虑，但最后我们选了少数几个代表性化合物，合成后做了验证。结果发现，其中有一个虽然体外活性没明显提高，但它的溶解度、代谢稳定性等都有改善，成药性反而更好了。

从这件事我们就很有感受，说明AI有时候不是帮做活性最强的分子，而是帮找综合最优的分子。

药物化学家易被某个指标牵引，比如活性、选择性，但真正的候选药物化合物，是在很多指标之间取平衡。AI在这块可补充知识盲区，取得更好效果。

现在我们的研发流程里，AI主要是替代和增强几类工作：一是快速整合文献和专利信息。过去我们立项要查大量资料，但现在通过AI可快速梳理出项目有关的靶点、机制，包括已报道的化合物、专利布局、结构类型等。药物化学家不再从0开始凭感觉找方向，可快速获得相对系统的知识图谱。

二是在分子设计空间扩展上。过去往往每人都倾向围绕自己熟悉的结构做优化，设计的分子空间受个人经验限制较大。但AI不一样，可给出更多可靠的结构方案。这里当然会有很多不适合的分子，但AI能帮我们跳出原有的思维框架，看到别人不太容易想到的改造方向。

AI制药最近确实很火，但越火，我们越要清楚，AI提高的是研发效率，不等于消除了新药研发风险。AI进入新药研发后，有几个风险被低估。

首先，数据质量风险。我们提到AI总强调算力、算法，其实药物研发里，真正决定模型好坏的是数据。公开数据库里，比如活性数据、ADMET、专利数据等，